Urodził się 23 kwietnia 1953 roku w Nowym Jorku, jako najmłodszy z trójki braci. Dorastał i wychowywał się na Manhattanie. Zanim został aktorem, pracował m.in. jako grabarz i taksówkarz. Był uzdolniony artystycznie - ukończył High School of Art & Design w Nowym Jorku, a po maturze wybrał studia filmowe na New York University.
Z filmem związał się na początku lat 80-tych i bardzo szybko odniósł sukces jako aktor. Zadebiutował w thrillerze „Obcy obserwuje” (1982).
W tym samym roku zagrał złodzieja w dość znanej komedii „Beztroskie lata w Ridgemont High” z Seanem Pennem i po raz pierwszy wystąpił w pierwszoplanowej roli w niezależnym thrillerze „Vortex”.
Również w 1982 roku miała miejsce premiera off-Broadwayowskiego spektaklu „Skrajności”, w którym wcielił się w główną postać psychopaty i gwałciciela. Rola ta przyniosła mu uznanie krytyki i nagrodę Theatre World w 1983 roku. Kilka lat później z powodzeniem powtórzył sceniczną kreację w filmowej wersji sztuki, z Farrah Fawcett w roli pięknej ofiary (1986).
Wcześniej, w 1984 roku zaliczył występy w tak głośnych filmach, jak: muzyczny „Cotton Club” Francisa Forda Coppoli, komedia kryminalna „Gliniarz z Beverly Hills” i słynny film gangsterski „Dawno temu w Ameryce” Sergia Leone.
James Russo ma na swoim koncie role u takich reżyserów, jak: Neil Jordan („Nie jesteśmy aniołami” 1989), Gus Van Sant („Moje własne Idaho” 1991), włoski mistrz horroru - Dario Argento („Trauma” 1993), Abel Ferrara („Niebezpieczna gra” 1993), Mike Newell („Donnie Brasco” 1997) i Roman Polański („Dziewiąte wrota” 1999). Zasadniczo jednak w jego filmografii przeważają produkcje niezależne, niszowe, niskobudżetowe.
Na planie filmowym niejednokrotnie spotykał się z czołowymi gwiazdami tego typu kina – Michaelem Madsenem, Timem Rothem, czy Theresą Russell. Za rolę u boku Russell w thrillerze „Pechowa skrzynka” otrzymał nagrodę aktorską na festiwalu filmowym w San Diego (2003). Film powstał według debiutanckiego scenariusza Russo.
Wśród wielu ‘zabójczych’ kreacji Russo, znajdują się również takie niespodzianki, jak występ cameo w telewizyjnej czarnej komedii „Porwanie Sinatry” z Williamem H. Macy’m i Davidem Arquette, gdzie wcielił się w postać słynnego, tytułowego piosenkarza.
W 2009 roku, po wielu latach przerwy od występów w mainstreamowych produkcjach, pojawił się w drugoplanowej roli Waltera Dietricha w nawiązującym do klasycznej konwencji kina gangsterskiego, gwiazdorsko obsadzonym filmie „Wrogowie publiczni” Michaela Manna, z Johnnym Deppem i Christianem Balem (2009).
Ma na koncie kilka gościnnych występów w serialach, m.in. „CSI: Kryminalne zagadki Miami”, „Wzór”, „Falcone”.
