Po zagraniu kilku ról drugoplanowych Natasha otrzymała propozycję zagrania roli pierwszoplanowej w musicalu Woody’ego Allena Wszyscy mówią kocham cię, a później roli prześmiesznej przesiedlonej nastolatki w produkcji Fox Searchlight pt. Slumsy Beverly Hills. Lyonne trafnie wybierała role zarówno w filmach niezależnych jak i hitach kasowych. Zagrała między innymi w Cheerliderka, Kate i Leopold, Party Monster, Straszny film 2 a także rolę światowej nastolatki w American Pie oraz w jego równie kasowym sequelu.
Obecnie można zobaczyć Lyon w niezależnym filmie pt. Die, Mommie, Die. W przyszłym roku będzie można ją obejrzeć w American Brown, Max and Grace u boku Tima Blake’a Nelsona oraz w Madhouse gdzie zagrała z Joshuą Leonardem.
