Obiecujące początki
Początkowo Arquette buntowała się przeciwko obraniu takiej ścieżki kariery. Jako nastolatka opuściła dom w Virginii i wyruszyła w podróż po Ameryce, aż wreszcie osiadła w Los Angeles.Dopiero wtedy zdecydowała, że zostanie aktorką.
Na ekranie zadebiutowała w telewizyjnym „Having Babies II” w 1979 roku; trzy lata później otrzymała pierwszą nominację do nagrody Emmy za „Pieśń skazańca”.
Prawdziwą popularność (i nagrodę BAFTA) przyniósł jej występ w „Desperacko poszukując Susan” z 1985 roku, w którym zagrała u boku Madonny.
- Są dwa pytania, których nienawidzę najbardziej. „Jak się pracuje z Madonną?” i „Czy to ty jesteś tytułową Rosanną z piosenki zespołu Toto?” - mówiła aktorka zaraz po premierze.